Dr. med. Nikolaj Frost, Med. Klinik m. S. Infektiologie/Pneumologie, Charité
Universitätsmedizin Berlin

Auf dem diesjährigen Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) war die Thoraxonkologie stark vertreten. 2 wichtige Studien dazu (FLAURA, Checkmate-227) wurden in der ersten Presidential Session vorgestellt. Ein weiteres wichtiges Thema war die Immunonkologie mit all ihren Facetten. Schwerpunkte waren die Behandelbarkeit von Hirnmetastasen und der prädiktive Nutzen der Tumormutationslast-Testung.

Therapie des lokal fortgeschrittenen NSCLC

Simultane Radiochemoimmuntherapie mit Nivolumab

Die NICOLAS-Studie untersuchte den Wert einer simultanen Immuntherapie mit dem Checkpointinhibitor Nivolumab in Kombination mit einer Radiochemotherapie beim lokal fortgeschrittenen, nichtresektablen nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium IIIA/B [1]. In die einarmige Phase-II-Studie wurden 74 Patienten eingeschlossen. Nach PET-Staging und einem Zyklus Induktionschemotherapie erfolgte die simultane Radiochemoimmuntherapie (RCT). Nivolumab wurde in den ersten 4 Zyklen alle 3 Wochen in einer Dosis von 360 mg appliziert (die ersten 2 Applikationen erfolgten simultan zur RCT). Daran schloss sich eine Erhaltung mit 480 mg alle 4 Wochen bis zum Ablauf eines Jahres an. Die primären Endpunkte waren das Auftreten schwergradiger Pneumonitiden (mindestens G3) in den ersten 6 Monaten nach der RCT und das 1-Jahres-PFS (PFS = progressionsfreies Überleben). Nachdem die Sicherheitsdaten mit positivem Ergebnis bereits veröffentlicht worden sind [2], wurden aktuell nun die Daten zum PFS präsentiert. Dieses belief sich auf 12,7 Monate, was einem 1-Jahres-PFS von 50,7% entspricht. Allerdings ist die Rate der für eine statistische Signifikanz notwendigen Ereignisse bislang nicht erreicht (37 PFS-Ereignisse sind aufgetreten, 41 sind aber notwendig, um die Nullhypothese einer 1-Jahres-PFS-Rate von ≤ 45% zu widerlegen).

Radiochemotherapie: Langzeitdaten

Die 3-armige Studie WJTOGO105 der West Japan Thoracic Oncology Group untersuchte die Wirksamkeit verschiedener Chemotherapieregime bei einer simultanen Radiochemotherapie im Stadium IIIA/B [3]. Auf der Tagung der ESMO wurden jetzt die 10-Jahresdaten vorgestellt. Jeweils 150 Patienten wurden randomisiert auf eine Behandlung mit Cisplatin/Vindesin/Mitomycin C (Arm A), Carboplatin/Irinotecan (Arm B) beziehungsweise Carboplatin/Paclitaxel (Arm C) verteilt. Unter den gegebenen Präliminarien einer zum Behandlungszeitpunkt nicht implementierten PET-Diagnostik ergab sich eine 10-Jahres-Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit von 13,6% (Arm A), 7,5% (Arm B) und 15,2% (Arm C).

PACIFIC: Subset der Patienten mit Durvalumab und Pneumonitis

Im letzten Jahr wurden auf der ESMO-Tagung die Überlebensdaten der PACIFIC-Studie vorgestellt. Hierbei zeigte sich, dass der PD-L1(Programmed Cell Death Ligand 1)-Inhibitor Durvalumab die Überlebenszeit bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nichtresezierbarem Lungenkrebs im Stadium III signifikant im Vergleich zu Placebo verlängert [4]. Aktuell wurden jetzt die Effizienzdaten einer Behandlung mit Durvalumab bei den Patienten vorgestellt, die unter oder nach einer Behandlung mit Radiochemotherapie+Durvalumab-Erhaltung eine Pneumonitis entwickelt hatten [5]. Von den initial 713 (2 : 1) randomisierten Patienten entwickelten 219 eine Pneumonitis (161 im Durvalumab-Arm, 58 im Placeboarm). Der überwiegende Anteil der Pneumonitiden im Durvalumab-Arm war mild (G1) oder moderat (G2) ausgeprägt (86,3%), 10,6% entwickelten eine G3/4-Toxizität. Eine durch eine Pneumonitis bedingte Behandlungsunterbrechung war bei 60 (37,3%), ein Behandlungsabbruch bei 30 Patienten notwendig (18,6%). 101 Patienten (62,7%) erhielten eine Behandlung mit systemischen Glukokortikoiden. Die Rate der Pneumonitistodesfälle war in der Durvalumab-Gruppe niedriger als in der Placebogruppe (3,1 vs. 8,6%), womöglich auch durch ein effektiveres Behandlungsansprechen mit vollständiger Restitution bedingt (49,1% vs. 36,2%). Das Auftreten einer Pneumonitis hatte verglichen mit der Intention-to-treat(ITT)-Population auch nach der Adjustierung für zeitabhängige Kovariaten keinen Einfluss auf das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben.

Fazit

Eine simultane Radiochemoimmuntherapie mit Nivolumab ist den Ergebnissen der NICOLAS-Studie zufolge sicher durchführbar. Das darunter erzielte mediane PFS von 12,7 Monaten liegt jedoch unterhalb der Erwartungen an eine kombinierte Radiochemoimmuntherapie. Zur Effektivität der Kombination sind daher die Ergebnisse aktuell rekrutierender Studien zur Radiochemoimmuntherapie abzuwarten (z. B. KEYNOTE-799).
Die Langzeitergebnisse der WJTOGO105-Studie sind wohl eher von akademischem Interesse. Denn die verwendeten Therapieregime finden teils keine Verwendung mehr, teils ändert sich die Behandlungslandschaft im Stadium III derzeit sowieso grundlegend dahingehend, die Immuntherapie bereits in die früheren Stadien zu integrieren.
Einer Subgruppenauswertung der PACIFIC-Studie zufolge sind Pneumonitiden unter einer Durvalumab-Erhaltungstherapie zwar häufiger als in der Placebogruppe aufgetreten, 86,3% davon waren jedoch mit G1/2 mild ausgeprägt. Zudem sprachen diese zumeist gut auf Steroide an. Ein durch eine Pneumonitis bedingter Behandlungsabbruch war lediglich in 18,6% der Fälle notwendig.

“Pneumonitiden als Nebenwirkung der Immuntherapie sind ein wichtiger Fokus, zumal sie häufig schwierig zu behandeln sind. Die niedrige Rate schwergradiger Pneumonitiden unter einer Erhaltungstherapie mit Durvalumab nach einer Radiochemotherapie ist ermutigend und sollte keinesfalls davon abhalten, Patienten eine Erhaltungstherapie mit Immuntherapeutika zu ermöglichen. Wichtig ist hier jedoch die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Thoraxonkologen und Pneumologen.” Dr. med. Nikolaj Frost

Therapie des metastasierten NSCLC

Update zur Immuntherapie

Die Phase-III-Studie IMpower110 untersuchte die Effektivität einer Monotherapie mit dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab versus Chemotherapie bei 572 PD-L1-positiven Patienten mit NSCLC (ohne Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors [EGFR] bzw. ohne Translokation der anaplastischen Lymphomkinase [ALK]) [6]. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die sekundären Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben sowie die Ansprechrate und -dauer. Die Besonderheit der Studie war die Stratifizierung anhand des SP142-Antikörpers, der neben den Tumorzellen auch die Immunzellen markiert. Als hoch positiv gewertet wurden Patienten mit einer PD-L1-Expression von mindestens 50% auf den Tumorzellen (TC3) beziehungsweise von 10% auf den Immunzellen (IC3). Dies betraf 107 Patienten in der Interventionsgruppe (38,6%) und 98 in der Kontrollgruppe (35,4%). Das Gesamtüberleben (OS) lag in der TC/IC3-Gruppe unter der Atezolizumab-Behandlung bei 20,2 Monaten, die Kontrollgruppe erzielte 13,1 Monate, was einer Hazard Ratio (HR) von 0,59 (95-%-KI: 0,40−0,89; p = 0,011) entspricht (Abb.1). Die Subgruppenanalyse zeigte abgesehen von Patienten, die niemals geraucht hatten, konsistente Vorteile für die Immuntherapie mit Atezolizumab. Auch das PFS für die Subgruppe der TC/IC3 war mit 8,1 versus 5,0 Monaten (HR 0,63, 95-%-KI: 0,45−0,88; p = 0,007) deutlich besser unter der Behandlung mit Atezolizumab. Dies spiegelte sich auch in höheren Ansprechraten (38,3% vs. 28,6%) und einer längeren Ansprechdauer wider (NE vs. 5,7 Monate). PFS und OS waren bei geringerer PD-L1-Expression zwar ebenfalls besser unter Atezolizumab, da die Gesamtkohorte jedoch deutlich durch die Gruppe der PD-L1-Hochexprimierer getragen wurde und keine Einzelgruppenanalysen für PD-L1 < 50% vorgestellt wurden, steht der Nachweis einer Überlegenheit von Atezolizumab bei diesen Patienten noch aus. Die Sicherheitsanalyse erbrachte keine neuen unerwarteten Signale. Therapieassoziierte Grad-3/4-Nebenwirkungen traten bei 12,9% beziehungsweise 44,1% der Patienten, G3/4-immunvermittelte Nebenwirkungen bei 6,6% und 1,5% der Patienten auf.

Abb. 1: Gesamtüberleben bei Patienten mit NSCLC ohne ALK- oder EGFR-Mutation (WT) und hoher PD-L1-Expression (TC3/IC3) unter Atezolizumab im Vergleich zur Chemotherapie (modifiziert nach [6]).

Die CheckMate-227-Studie (Teil 1) untersuchte die Wirkung von Nivolumab und dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab beziehungsweise Nivolumab versus Chemotherapie (Abb. 2) [7]. 1.166 therapienaive Patienten ohne EGFR-Mutationen und ALK-Rearrangement wurden anhand ihrer PD-L1-Expression (negativ vs. mind. 1%) und nach Histologie stratifiziert auf jeweils 3 Behandlungsarme (Nivolumab+Ipilimumab, Nivolumab (+Chemotherapie bei PD-L1-Negativität), Chemotherapie) aufgeteilt. Co-primäre Endpunkte waren das PFS in der Subgruppe der Patienten mit hoher Tumormutationslast (hohe Tumormutationslast [TMB] = mindestens 10 Mutationen/Megabase [Mut/Mb]) und das Gesamtüberleben unter den PD-L1-positiven Patienten. Die Daten zum ersten Endpunkt wurden bereits 2018 veröffentlicht und waren positiv [8]. Allerdings stellte sich bei der Auswertung der Patienten mit niedriger TMB (< 10 Mut/Mb) heraus, dass der Faktor in der Studie zwar einen prognostischen, aber keinen prädiktiven Wert besaß, da die HR für das OS unabhängig vom TMB-Status war (0,77 bzw. 0,78). Aktuell wurden nun nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 29,3 Monaten die Überlebensdaten abhängig von der PD-L1-Expression vorgestellt. Bei PD-L1-positiven Patienten wurde mit der Kombinationsimmuntherapie verglichen mit der Chemotherapie ein deutlich verlängertes medianes Gesamtüberleben erzielt (17,1 vs. 14,9 Monate, HR 0,79, 95-%-KI: 0,65−0,96; p = 0,007). Mit einer Nivolumab-Monotherapie war das Überleben im Vergleich zur Chemotherapie statistisch nicht signifikant verlängert (HR 0,88, 95-%-KI: 0,75−1,04). Bei numerisch nicht allzu groß differierenden Ansprechraten (Nivolumab/Ipilimumab 35,9%, Nivolumab 27,5%, Chemotherapie 30,0%) war die Dauer des Ansprechens mit der (Doppel-)Immuntherapie jedoch deutlich verlängert (23,2 vs. 15,5 vs. 6,2 Monate). In der explorativen Analyse der Patienten mit hoher PD-L1-Expression (mindestens 50%) schnitt die Immuntherapie im Gesamtüberleben nochmals etwas besser ab (HR 0,70 für Nivolumab/Ipilimumab vs. Chemotherapie bzw. 0,79 für Nivolumab vs. Chemotherapie. Bei den PD-L1-negativen Patienten wurde mit der Doppelimmuntherapie ein numerisch gleiches Überleben wie bei den PD-L1-positiven Patienten erzielt (17,2 Monate). Aufgrund des schlechteren Outcomes in der Chemotherapiegruppe (12,2 Monate) zeigte sich eine nochmals zugunsten von Nivolumab/Ipilimumab verschobene HR (HR für OS 0,62, 95-%-KI: 0,48−0,78). Nivolumab plus Chemotherapie war erneut statistisch nicht signifikant besser als die Chemotherapie alleine (HR 0,78, 95-%-KI: 0,60−1,02). In dieser Kohorte wurde bei den PD-L1-negativen Patienten die höchste Ansprechrate erzielt (37,9%), allerdings war die Dauer des Therapieansprechens erneut mit der Doppelimmuntherapie am längsten (18,0 vs. 8,3 (Nivolumab+Chemotherapie) vs. 4,8 (Chemotherapie) Monate). Für das Überleben der Gesamtkohorte ergab sich unabhängig von der PD-L1-Expression eine HR von 0,73 zugunsten der Doppelimmuntherapie (95-%-KI: 0,64−0,84). Das gute Abschneiden wurde jedoch um den Preis relativ hoher Toxizitäten erkauft. Die Rate der Grad-3/4-Nebenwirkungen war mit Nivolumab/Ipilimumab mit 33% fast doppelt so hoch wie mit Nivolumab alleine (19%) und vergleichbar mit der Chemotherapiegruppe (36%).

Abb. 2: Studiendesign von Teil 1 der Phase-III-CheckMate-227-Studie, die eine duale Immuntherapie mit Nivolumab+Low-Dose-Ipilimumab bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 1% und einer PD-L1-Expression < 1% untersuchte (modifiziert [7])

Die KEYNOTE-407-Studie untersuchte den Benefit einer Behandlung mit Carboplatin/nab-Paclitaxel und dem PD-1-Rezeptorblocker Pembrolizumab versus alleinige Chemotherapie bei 559 Patienten mit metastasiertem NSCLC mit plattenepithelialer Histologie [9]. Die primären Endpunkte PFS und OS sind bereits 2018 publiziert worden [10]. Aktuell wurde nun das zweite progressionsfreie Überleben (PFS2) berichtet, also die Zeitspanne zwischen der Randomisierung und einem Progress nach der Zweitlinienbehandlung beziehungsweise Tod. Dieser Parameter stellt einen zunehmend verwendeten soliden Zwischenparameter zwischen PFS und OS dar und füllt die Lücke zwischen der Erstlinientherapie und dem Gesamtüberleben. Konsistent zu den Vorergebnissen zeigte sich erneut ein deutlicher Vorteil für die Tripeltherapie aus Carboplatin/nab-Paclitaxel und Pembrolizumab mit einem PFS2 von 13,8 versus 9,1 Monaten (HR 0,59, 95-%-KI: 0,49−0,72). Dieser war unabhängig von der PD-L1-Expression (mindestens 50%: HR 0,61, 1−49%: HR 0,51, < 1%: 0,61).

In der Phase-II-Studie B-F1RST wurde der prädiktive Nutzen von im Blut gemessener Tumormutationslast (bTMB) für eine Behandlung mit Atezolizumab als Erstlinientherapie untersucht [11]. Die primären Endpunkte waren das Therapieansprechen und das progressionsfreie Überleben. In der ITT-Population (n = 152) lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei 17,1%, während sich in der Gruppe der bTMB-auswertbaren Patienten (n = 119) ein mit steigenden TMB-Cut-offs zunehmender prädiktiver Wert zeigte. Bei einem Schwellenwert von 16 lag die ORR bei 35,7 vs. 5,5% (p < 0,0001) für die TMB-hoch-Patienten versus die Subgruppen mit niedriger TMB. Dies übersetzte sich auch in ein (statistisch nicht signifikant) verlängertes PFS für die TMB-hoch-Patienten von 5,0 Monaten vs. 3,5 Monate (HR 0,80, 95-%-KI: 0,54−1,18). Das OS ist zwar numerisch ebenfalls deutlich zugunsten der TMB-hoch-Gruppe verschoben (23,9 vs. 13,4 Monate), allerdings sind die Daten für eine belastbare Auswertung noch nicht reif genug.

TMB-Testung

In einer Auswertung der Pembrolizumab-Studien KEYNOTE(KN)-010 und -042 [12] sowie -021, -189 und -407 [13] wurde der prädiktive Nutzen einer Messung der Tumormutationslast (TMB) im Gewebe untersucht, welche mittels Whole-Exome-Sequencing (WES) bestimmt wurde. Als Cut-off wurde ein aus Vorstudien ermittelter Wert von 175 Mutationen/Exom festgelegt. Dabei handelte es sich um eine explorative Analyse. Aus den Studien zur Monotherapie (KN-010 und -042) war eine Auswertung bei 1.046 von 2.300 Patienten möglich. Bei unveränderten Baselinecharakteristika konnte der prädiktive Nutzen in der Gruppe der TMB-hochexprimierenden Patienten in beiden Studien gut belegt werden (KN-010: HR für OS 0,56, KN-042: HR für OS 0,62), während bei < 175 Mut/Exom die Immuntherapie und die Chemotherapie ähnliche Ergebnisse erbrachten (HR 0,85 und 1,09). Erwartungsgemäß lagen die Ansprechraten bei den Patienten mit einer hohen TMB-Expression unter einer Behandlung mit Pembrolizumab deutlich höher. Mit einer Kombinationstherapie (KN-021, -189, -407) wurden 1.322 Patienten behandelt, bei 675 war eine TMB-Bestimmung möglich. Auch hier lag eine hohe Übereinstimmung der Baselinecharakteristika vor. Interessanterweise war nun der prädiktive Wert der TMB-Bestimmung nicht mehr nachweisbar. In allen Studien gab es keine Korrelation zwischen PD-L1-Expression und TMB.

Behandlung von Hirnmetastasen

Hirnmetastasen stellen eine Achillesferse in der Behandlung des Lungenkarzinoms dar. In der klinischen Routine treten sie bei circa 30% der Neudiagnosen auf und sie sind im Krankheitsverlauf bei etwa der Hälfte aller Patienten nachweisbar [14]. Auf dem diesjährigen ESMO-Kongress wurden mehrere Studien zur intrakraniellen Effektivität der jeweiligen Therapien vorgestellt.

Die ASCEND-7-Phase-II-Studie untersuchte die intrakraniellen Effekte einer Therapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Ceritinib bei insgesamt 156 Patienten mit ALK-transloziertem NSCLC und aktiven Hirnmetastasen [15]. Die Patienten wurden in Abhängigkeit von einer ALK-wirksamen Vortherapie, einer zerebralen Strahlentherapie beziehungsweise dem Nachweis einer Leptomeningeosis carcinomatosa randomisiert auf 5 Kohorten verteilt und mit der Standarddosis Ceritinib (750 mg/d) behandelt. Der primäre Endpunkt war das Therapieansprechen insgesamt, ein sekundärer Endpunkt war die intrakranielle Effektivität. Aktuell wurden jetzt die Daten aus den Kohorten 1−4 präsentiert. Die Ergebnisse zur Meningeosis stehen noch aus. Wie im Rahmen von Studien zu treibermutierten Lungenkarzinomen zu erwarten, waren die Patienten im Median deutlich jünger (47,5−53,5 Jahre) und hatten überwiegend niemals geraucht (50−73,8%). Das beste Therapieansprechen war in der Gruppe der therapienaiven Patienten ohne vorherige Strahlentherapie zu verzeichnen (ORR 59,1%), gefolgt von der Gruppe der vorbestrahlten Patienten (ORR 50,0%). Demgegenüber lag die ORR bei mit Crizotinib vorbehandelten Patienten mit 30% (ohne Strahlentherapie) beziehungsweise 35,7% (mit Strahlentherapie) deutlich niedriger. Die Dauer des Therapieansprechens lag bei 9,2 bis 12,8 Monaten. Allerdings sprachen die therapienaiven, vorbestrahlten Patienten deutlich länger an (die mediane Dauer des Ansprechens [DoR] bislang nicht erreicht). Das mediane Gesamtüberleben lag in der Gruppe der vorbehandelten und bestrahlten Patienten bei 24,0 Monaten, die restlichen Kohorten sind aufgrund fehlender Datenreife bislang nicht auswertbar. Die höchste intrakranielle Ansprechrate wurde – bei insgesamt über alle 4 Kohorten hinweg hohen intrakraniellen Tumorkontrollraten (75,0−85,7%) – mit 51,5% ebenfalls bei den therapienaiven, nicht bestrahlten Patienten erreicht.

Eine weitere Studie aus China untersuchte potenzielle Zusammenhänge zwischen Hirnmetastasen und somatischen Mutationen sowie spezifischen Methylierungsmustern bei 60 Patienten in Abhängigkeit des Vorhandenseins von Hirnmetastasen beziehungsweise einer Meningeosis [16]. Bei einer hohen Konkordanz zwischen Primarius und Metastase konnten jedoch keine eindeutigen (prädiktiven) Muster identifiziert werden.

2 gepoolte Auswertungen der KEYNOTE-Studien untersuchten die Effizienz einer Behandlung mit Pembrolizumab auf das Outcome bei Patienten mit Hirnmetastasen entweder als Mono- (KN-001, -010, -024, -042; Gruppe 1) [17] oder Immunchemotherapie (KN-021, -189 und -407; Gruppe 2) [18]. Von den insgesamt 3.170 in Gruppe 1 behandelten Patienten wiesen 9,2% Hirnmetastasen auf (n = 293). Verglichen mit Patienten ohne Hirnmetastasen zeigte sich eine Verbesserung des PFS lediglich bei hoher PD-L1-Expression (mindestens 50%: HR 0,70 vs. 0,69; PD-L1 mind. 1%: HR 0,96 vs. 0,91), während das OS unabhängig vom PD-L1-Status durch eine Behandlung mit Pembrolizumab verbessert werden konnte (PD-L1 mind. 1%: HR 0,83 vs. 0,78).

Von insgesamt 1.300 in Gruppe 2 behandelten Patienten wiesen 13,2% (n = 171) Hirnmetastasen auf. Bei insgesamt schlechterer Prognose bei vorhandenen Hirnmetastasen verbesserte die Hinzunahme von Pembrolizumab das Überleben gegenüber der Chemotherapie deutlicher als bei den Patienten ohne Hirnmetastasen (18,8 vs. 7,6 Monate mit Hirnmetastasen, HR 0,48, 95-%-KI: 0,32−0,70; bzw. 22,5 vs. 13,5 Monate ohne Hirnmetastasen, HR 0,63, 95-%-KI: 0,53−0,75).

Fazit

Atezolizumab als Monotherapie zeigte in der IMpower110-Studie in der Gruppe der PD-L1-Hochexprimierer eine mit Pembrolizumab vergleichbare Effektivität (OS 20,2 Monate, HR 0,59). Da aufgrund der besonderen PD-L1-Testung auch Patienten mit mindestens 10% PD-L1-Expression auf den Immunzellen als hoch positiv gewertet wurden, könnte sich bei entsprechender Zulassung das Spektrum der mittels Monotherapie behandelbaren Patienten künftig erweitern.
Eine Doppelimmuntherapie mit Nivolumab und Ipilimumab verbessert das Überleben gegenüber einer Chemotherapie unabhängig vom PD-L1-Status (HR 0,73), scheint jedoch insbesondere bei PD-L1-Negativität sehr effektiv zu sein (HR 0,62). Insgesamt ist die Behandlung jedoch deutlich toxischer als eine Monoimmuntherapie.
In gepoolten Analysen multipler Studien mit Pembrolizumab zeigte sich eine gute Wirksamkeit auch bei Patienten mit Hirnmetastasen. Trotz beeindruckender Patientenzahlen ist der klinische Nutzen der Auswertung fraglich, da die Studienpopulation die klinische Realität nicht widerspiegelt. 9 beziehungsweise 13% der Patienten mit Hirnmetastasen liegen deutlich unterhalb der in der klinischen Realität zu erwartenden Raten. Zudem mussten Hirnmetastasen vor Studieneinschluss vorbestrahlt und stabil sein. Steroide waren großteils nicht zugelassen und die Patienten mussten hinsichtlich der Hirnmetastasen asymptomatisch sein. Insgesamt ist in den beiden Auswertungen eine prognostisch günstige Patientenselektion anzunehmen, die die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die Alltagsrealität zweifelhaft erscheinen lässt.
Die Frage nach einem additiven Nutzen einer TMB-Bestimmung für das Ansprechen auf eine Immuntherapie kann weiterhin nicht endgültig beantwortet werden. Aktuell zeigte eine Untersuchung multipler Studien mit Pembrolizumab zwar einen prädiktiven Wert in der Monotherapie, nicht jedoch in Kombination mit einer Chemotherapie. Demgegenüber war in der (bereits 2018 vorgestellten) Checkmate-227-Studie mittels TMB (Cut-off 10 Mutationen/Megabase) bei unverändertem Ansprechen auf eine Doppelimmuntherapie mit Nivolumab und Ipilimumab keinerlei Prädiktion möglich (HR für OS: TMB hoch 0,77, TMB niedrig 0,78), es zeigte sich jedoch ein prognostischer Wert mit längerem Überleben in der TMB-hoch-Kohorte. Aufgrund der widersprüchlichen Ergebnisse der einzelnen Studien ist nicht mit einer baldigen Verwendung der TMB-Testung im klinischen Alltag zu rechnen.
Hirnmetastasen treten im klinischen Alltag häufig auf, sind in klinischen Studien jedoch zumeist unterrepräsentiert. Ceritinib zeigt eine sehr gute intrakranielle Aktivität bei aktiven Hirnmetastasen, allerdings ist die Wirksamkeit bei jeglicher Vorbehandlung (entweder mittels ALK-Tyrosinkinase-Inhibitoren und/oder Strahlentherapie) deutlich geringer ausgeprägt.

“Eine Erweiterung des Spektrums der in der Erstlinienbehandlung chemotherapiefrei behandelbaren Patienten ist aus Patientensicht absolut wünschenswert. Die Ergebnisse der CeckMate-227-Studie füllen hier eine vorhandene Lücke. Es bleibt jedoch abzuwarten, in welcher Form die EMA das Regime zulässt.” Dr. med. Nikolaj Frost

Zielgerichtete Therapien

EGFR-mutiertes NSCLC: Update zur FLAURA-Studie

In die FLAURA-Studie wurden 556 therapienaive Patienten mit EGFR-Mutationen (Exon-19-Deletionen und L858R-Punktmutationen im Exon 21) aufgenommen und 1 : 1 randomisiert auf eine Behandlung mit Osimertinib beziehungsweise die Standardbehandlung mittels Erstgenerations-EGFR-TKI (Gefitinib oder Erlotinib) verteilt [19]. Die Ergebnisse zum primären Endpunkt PFS wurden bereits veröffentlicht [20]). Aktuell wurden nun die Gesamtüberlebensdaten vorgestellt. Der bereits beim PFS gezeigte Vorteil für Osimertinib (18,9 vs. 10,2 Monate, HR 0,46, 95-%-KI: 0,37−0,57, p < 0,001) setzte sich auch beim Gesamtüberleben fort. Mit Osimertinib wurde ein OS von 38,6 Monaten, mit der Standardbehandlung von 31,8 Monaten erzielt (HR 0,80, 95-%-KI: 0,64-0,99; p = 0,0462). Die Subgruppenanalyse zeigte zwar konsistent Vorteile für Osimertinib, im Hinblick auf die spezifische Mutation aber nur für Exon-19-Deletionen (HR 0,68, 95-%-KI: 0,51−0,90), nicht jedoch für die L858R-Punktmutation (HR 1,0, 95-%-KI: 0,71−1,40). Weiterhin profitierten insbesondere nichtasiatische Patienten von der Substanz (HR 0,54, 95-%-KI: 0,38−0,77 vs. HR 1,0, 95-%-KI: 0,75−1,32). Nach einer medianen Nachbeobachtung von 36 Monaten war die Rate der noch unter Therapie stehenden Patienten mit Osimertinib deutlich höher (28 vs. 9%), was sich analog zu den bereits publizierten PFS-Daten auch in einer deutlich längeren Zeit bis zur Zweitlinienbehandlung übersetzte (25,5 vs. 13,7 Monate, HR 0,48, 95-%-KI: 0,39−0,58, p < 0,0001). Bei zu Studienbeginn nicht möglichem Cross-over ermöglichte ein Amendment im Verlauf den Wechsel von Standard zu Osimertinib. Zum Zeitpunkt der aktuellen Auswertung (25.06.2019) waren 95% der Patienten unter der Standardtherapie progredient, 65% erhielten eine Zweitlinientherapie, davon 47% Osimertinib (Abb. 03). Auch nach einem längeren Follow-up (36 Monate) zeigte sich ein für Osimertinib günstiges Sicherheitsprofil mit 18 versus 29% bei Grad-3/4-Therapie-assoziierten Nebenwirkungen.

Abb. 3: Zweitlinientherapie nach Progression bei Patienten mit NSCLC unter Osimertinib und einer Standardbehandlung mittels Vergleichs-EGFR-TKI (Gefitinib oder Erlotinib) in der FLAURA-Studie (modifiziert nach [19]).

Was die klinische Einordnung dieser Studienergebnisse möglicherweise einschränkt, ist die Tatsache, dass in beiden Therapiearmen 1/3 der Patienten keinerlei Zweitlinienbehandlung erhielt. Das schmälert zwar nicht die dargelegte Überlegenheit von Osimertinib verglichen mit den Erstgenerations-TKIs, kann jedoch die Frage nach einer sinnvollen Therapiesequenz nicht ausreichend beantworten.

ALK-positives NSCLC: Update zur ALEX-Studie

In die ALEX-Studie wurden 303 Patienten mit ALK-positivem, nicht vorbehandeltem metastasiertem NSCLC eingeschlossen [21]. Der primäre Endpunkt PFS war unter Alectinib deutlich verlängert [22] [23]. Aktuell wurden nach einem medianen Follow-up von 37,8 Monaten bei mit Alectinib behandelten Patienten beziehungsweise 23,0 Monaten in der Crizotinib-Gruppe nun das finale PFS und ein Update des OS präsentiert. Für das PFS zeigte sich ein unveränderter Vorteil für eine Erstlinienbehandlung mit Alectinib (34,8 vs. 10,9 Monate, HR 0,43, 95-%-KI: 0,32−0,58, p < 0,0001), der in der Gruppe der Patienten mit ZNS-Metastasen nochmals verbessert war (HR 0,37, 95-%-KI: 0,23−0,58). Nach 4 Jahren Nachbeobachtung waren noch 43,7% der Alectinib-Patienten ohne Progress. Die OS-Daten sind weiterhin bei lediglich 32% der Ereignisse nicht reif genug, hier zeigt sich eine vorläufige HR von 0,69 zugunsten von Alectinib (95-%-KI: 0,47−1,02).

Eine weitere Studie zum ALK-positiven NSCLC untersuchte die Effektivität von Lorlatinib bei zielgerichtet vorbehandelten Patienten. Dafür wurden 139 mit mindestens einem ALK-TKI (1−3, davon mindestens 1 TKI der 2. Generation) vorbehandelte Patienten ausgewertet [24]. 67,6% der Patienten wiesen Hirnmetastasen auf. Die Gesamtansprechrate lag bei 43,0%, das PFS zwischen 5,5 und 7,4 Monaten. ORR wie PFS waren weitgehend unabhängig von der Anzahl der ALK-Vortherapien. Konsistent mit der bekannten sehr guten intrakraniellen Wirksamkeit von Lorlatinib zeigte sich eine intrakranielle ORR von 54,4% versus 37,4% extrakraniell.

Fazit

FLAURA-Studie: Der bereits bekannte Überlebensvorteil von Osimertinib verglichen mit Erstgenerations-EGFR-TKIs (Erlotinib und Gefitinib) im PFS zeigte sich nun auch im Gesamtüberleben (HR 0,80; p = 0,05), wobei Patienten mit L858R-Punktmutation und Asiaten jedoch keinen zusätzlichen Nutzen hatten (HR jeweils 1,0). Das Nebenwirkungsspektrum von Osimertinib ist weiterhin als sehr günstig einzuschätzen.
ALEX-Studie: Das Studienupdate zeigt einen konsistenten Vorteil für mit Alectinib behandelte Patienten gegenüber der Standardtherapie mit Crizotinib (34,8 vs. 10,9 Monate, HR 0,43). Insbesondere die intrakranielle Aktivität ist bemerkenswert (HR 0,37). Die OS-Daten sind weiterhin nicht reif.
Die Effizienz von Lorlatinib bei zum Teil mit mehreren ALK-TKIs vorbehandelten Patienten zeigte sich unabhängig von der Anzahl der Vortherapien. Auch diese Substanz weist eine ausgesprochen hohe intrakranielle Wirksamkeit auf.

“Patienten mit Treibermutationen (EGFR, ALK) können mittlerweile langjährig hocheffektiv behandelt werden. Insbesondere die unter den Erstgenerations-TKIs kritische Achillesferse der intrakraniellen Progression ist mit den Nachfolgesubstanzen (Osimertinib, Alectinib, Lorlatinib) deutlich besser abgesichert. Dazu gesellt sich ein verglichen mit den älteren Substanzen eher als günstig einzuschätzendes Sicherheitsprofil.“ Dr. med. Nikolaj Frost

Pleuramesotheliom

Ob eine vorgezogene Zweitlinientherapie (Switch-Maintenance) mit Gemcitabin nach einer Standarderstlinienbehandlung mit Platin/Pemetrexed einen Überlebensvorteil ergibt, untersuchte die Phase-II-Studie NVALT19 aus den Niederlanden [25]. 130 Patienten wurden 1 : 1 randomisiert in eine Gemcitabin-Erhaltung versus die beste Begleitbehandlung (Best supportive care [BSC]) verteilt. Der primäre Endpunkt einer Verlängerung des PFS wurde unter Gemcitabinerhaltung erreicht (5,3 vs. 2,8 Monate, HR 0,43, 95-%-KI: 0,29−0,64; p < 0,0001).

In der internationalen multizentrischen Phase-III-PROMISE-meso-Studie wurden 144 unter Platin-Pemetrexed progrediente Patienten randomisiert auf eine Behandlung mit Pembrolizumab versus eine Monochemotherapie mit Gemcitabin oder Vinorelbin verteilt [26]. Der primäre Endpunkt war das PFS. Das mediane Follow-up betrug 11,8 Monate. Beide Studienarme ergaben gleichwertige Ergebnisse im Hinblick auf das PFS mit einem numerischen Vorteil für die Chemotherapie (Pembrolizumab 2,5 Monate, Chemotherapie 3,4 Monate, HR 1,06). Die Subgruppenanalyse ergab bei Patienten mit nichtepitheloidem Mesotheliom ein deutlich schlechteres Abschneiden unter Pembrolizumab (HR 1,76) bei allerdings recht geringer Fallzahl (n = 16). Ansonsten konnten keine Signale detektiert werden. Das Gesamtüberleben war ebenfalls nicht wesentlich unterschiedlich (10,7 vs. 11,7 Monate, HR 1,04). Auch hier zeigte sich ein tendenziell schlechteres Abschneiden bei nichtepitheloider Histologie (HR 1,34). PD-L1 konnte in der Studie nicht als prädiktiver Biomarker identifiziert werden.

Das Update der IFCT-1501-MAPS-2-Studie mit Nivolumab oder Nivolumab/Ipilimumab beim vorbehandelten Pleuramesotheliom zeigte die 2-Jahresüberlebensdaten und eine explorative Analyse von Patienten mit Hyperprogression (HPD) [27]. Das 2-Jahres-OS lag mit Nivolumab bei 11,9, mit der Kombination bei 15,9 Monaten. Aufgrund der anatomischen Besonderheiten des Mesothelioms ist eine Volumetrie schwieriger als beim Lungenkarzinom. Von 114 eingeschlossenen Patienten wiesen dennoch 6 Studienteilnehmer Zeichen einer Hyperprogression auf. Damit konnte das Auftreten einer HPD erstmals auch beim Mesotheliom nachgewiesen werden, wenngleich die Rate insgesamt niedriger liegen dürfte als beim NSCLC.

Fazit

Eine Switch-Maintenance mit Gemcitabin verlängert das PFS verglichen mit BSC deutlich (HR 0,43). Um diese Ergebnisse valide einschätzen zu können, sind jedoch OS-Daten notwendig.
Der Stellenwert einer Immuntherapie beim Mesotheliom ist weiterhin nicht eindeutig belegt. Insbesondere fehlen randomisierte Studien mit einem Chemotherapie-Vergleichsarm. Eine Hyperprogression kommt unter einer Immuntherapie − wenngleich auch seltener als beim NSCLC − auch beim Mesotheliom vor.

“Das Pleuramesotheliom ist weiterhin ein Sorgenkind der Thoraxonkologie. Nach einer Standarderstlinientherapie mit Platin/Pemetrexed existiert keine validierte Zweitlinienbehandlung. Insbesondere mit einer Immuntherapie konnten bislang keine überzeugenden Ergebnisse aufgezeigt werden, allerdings sind noch Ergebnisse im Erstliniensetting (verglichen mit Platindoublette) zu erwarten.“ Dr. med. Nikolaj Frost

Quellen

Bildnachweis: „Nativity facade of Sagrada Familia cathedral in Barcelona”: © valeryegorov/Adobe

ESMO 2019