PD Dr. med. Marcus Hentrich, Städtisches Klinikum München GmbH - Klinikum Harlaching

Zur Behandlung des multiplen Myeloms (MM) wurde auf der ASCO-Tagung 2011 eine Reihe wichtiger Beiträge vorgestellt. Der Fokus lag dabei auf 3 Themenbereichen:

Der Frage nach Zweitmalignomen unter einer Therapie mit Lenalidomid,
dem Stellenwert von Bisphosphonaten sowie
neuen Substanzen bei rezidivierter/refraktärer Erkrankung.

Zudem wurden Ergebnisse einer randomisierten Studie zur primären Hochdosistherapie (HDCT) mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) präsentiert.

Positive Daten zur kontinuierlichen Therapie mit Lenalidomid nach ASCT liefern zwei große, Ende 2010 auf der ASH-Tagung vorgestellte Studien [1;2]: Sie zeigten einen signifikanten Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) durch die Erhaltungstherapie. Allerdings wurde auch eine erhöhte Rate an Zweitmalignomen beobachtet. Auf der diesjährigen ASCO-Tagung stellte Prof. Dr. Antonio Palumbo, Turin, Ergebnisse aus der Studie MM-015 zur Inzidenz von Zweitmalignomen vor [3]. In der 3-armigen Studie zur First-Line-Therapie des MM erhielten Patienten entweder 9 Zyklen des MPR-Regimes mit Melphalan/Prednison/Lenalidomid oder MPR gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie (MPR-R) oder Melphalan/Prednison (MP).

Erhaltungstherapie mit Lenalidomid

Die Therapie mit MPR-R führte im Vergleich zum MP-Regime zu einem signifikant verbesserten PFS (31 vs. 13 Monate; p ‹ 0,0000001; Abb. 1). Nach einem medianen Follow-up von 25 Monaten traten in den beiden Lenalidomid-Armen in 5,9 % (MPR-Regime, n = 9) bzw. 8 % (MPR-R-Regime, n = 12) invasive Zweitmalignome auf, davon 6 Fälle mit AML bzw. 2 Fälle mit MDS und Übergang in eine AML. Im MP-Arm wurden in 2,6 % (n = 4) der Fälle Zweittumoren beobachtet. Angesichts der höheren Zahl an Zweitmalignomen in den Lenalidomid-Armen wurden retrospektiv alle 1.798 im Rahmen von Studien der italienischen EMN behandelten Patienten analysiert, die mindestens ein Jahr lang nachbeobachtet worden waren.

Abb. 1: Studie MM-015: 60%-ige Reduktion des Progressionsrisikos durch MPR-R im Vergleich zu MP (modifiziert nach [3])

Die Auswertung macht klar, dass die beobachtete Inzidenz für Zweittumoren unter Lenalidomid im Vergleich zu der erwarteten Inzidenz bei mit Lenalidomid behandelten Myelom-Patienten nicht erhöht war (Standard Incidence Ratio SIR 0,7; Tab. 1). Das vermehrte Auftreten an Zweittumoren ist wahrscheinlich auf die gleichzeitige Gabe von Melphalan zurückzuführen. Palumbo betonte, dass die Risiko-Nutzen-Abwägung eindeutig zugunsten von Lenalidomid ausfällt.

Tab. 1: Retrospektive Analyse der EMN-Study Group: keine erhöhte Rate von Zweittumoren bei mit Lenalidomid behandelten Patienten (modifiziert nach [3])
ZT = Zweittumoren; SIR = Standard Incidence Ratio; KI = Konfidenzintervall

"In der Primärtherapie steht einem Progressionsrisiko von 70 % unter dem MP-Regime ein Risiko von nur 7 % für die Entwicklung eines Zweitmalignoms bei einer Therapie mit MPR(+R) gegenüber." Prof. Dr. Antonio Palumbo

Zweitmalignome sind selten

Weitere Daten zum Risiko von Zweitmalignomen stammen aus der Phase-II-Studie BiRD, die Dr. Adriana Rossi, New York, vorstellte [4]. Die 72 Teilnehmer erhielten eine Primärtherapie mit Lenalidomid/Dexamethason (Len/Dex) plus Clarithromycin bis zum Progress, einer ASCT oder Auftreten intolerabler Nebenwirkungen. Nach > 5-jährigem Follow-up waren bei 68 evaluierbaren Patienten 5 solide Tumoren (7,4 %) aufgetreten. Im Vergleich zu den erwarteten Fällen an Zweitmalignomen entspricht dies einer sehr geringen Erhöhung der Erkrankungsrate: Die Inzidenzrate (IR) von 2,85/100 Personenjahre bezeichnete Rossi als insgesamt niedrig und gut vergleichbar mit der Rate invasiver Primärtumoren bei ³ 65-jährigen, die laut SEER-Daten (Surveillance Epidemiology and End Results) des National Cancer Institute 2,1/100 Personenjahre beträgt. Hämatologische Neoplasien wurden nicht dokumentiert. Bei 6 Patienten traten nichtinvasive Hauttumoren auf.

Schließlich stellte Dr. Ruben Niesvizky, New York, Daten zweier internationaler Phase-III-Studien (MM-009/010) zur Therapie mit Len/Dex versus Placebo/Dexamethason an insgesamt 704 Patienten vor [5]. Auch in diesen beiden Studien wurde die Therapie bis zur Progression verabreicht. Die zusätzliche Gabe von Lenalidomid führte im Vergleich zu Dexamethason allein zu einem signifikanten Vorteil im Gesamt-Überleben (38 vs. 31,6 Monate). Während der aktiven Therapieperiode wurden in der Len/Dex-Gruppe zwei MDS-Fälle und sechs solide Tumoren dokumentiert, die Zeit bis zum Auftreten invasiver Zweittumoren zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (Abb. 2). Auch im langfristigen Follow-up gab es laut Niesvizky praktisch keine Unterschiede zwischen den Studienarmen. Gemäß dieser Analyse traten damit ebenfalls weniger Zweitkarzinome auf als erwartet (SIR 0,48). Bestätigt werden diese Daten durch eine retrospektive Analyse von 11 Studien an insgesamt 3.846 Patienten: Sie ergab im Vergleich zu den SEER-Daten ebenfalls keine erhöhte Rate an Zweitmalignomen [6].

Abb. 2: Studien MM-009/010: Zeit bis zum Auftreten von Zweitkarzinomen unter der Therapie mit Len/Dex versus Placebo/Dex (modifiziert nach [5])

"Unter Kombinationstherapien mit Lenalidomid ist nicht mit einer starken Zunahme an Zweitmalignomen zu rechnen. Insgesamt ergeben sich aus den vorgestellten Daten derzeit keine ernsthaften Einwände gegen den Einsatz von Lenalidomid. Vielmehr ist davon auszugehen, dass der Benefit der Substanz beim MM aufgrund der deutlichen Reduktion des Progressionsrisikos die Risikoerhöhung für Zweittumoren deutlich übersteigt." PD Dr. Marcus Hentrich

Bisphosphonate beim multiplen Myleom

Der Nutzen von Bisphosphonaten beim MM ist zweifelsfrei belegt. Noch unklar sind allerdings der beste Zeitpunkt für den Therapiestart und die optimale Therapiedauer. Die britische MRC-Myeloma-Studie IX untersuchte bei 1.960 neu diagnostizierten MM-Patienten den Stellenwert von Zoledronsäure im Vergleich zu Clodronat [7]. Die Substanzen wurden mit Einleitung der Primärtherapie bis zum Progress gegeben.

Skelettale Ereignisse (SRE) ließen sich mit beiden Bisphosphonaten verhindern. Doch war der Effekt von Zoledronsäure deutlich stärker ausgeprägt als bei der Vergleichssubstanz, berichtete Dr. Gareth Morgan, Sutton: Unter Clodronat entwickelten 35,3 % der Patienten ein SRE, unter Zoledronsäure dagegen nur 27 % (relative Risikoreduktion 26 %). Eine effektive Reduktion von SRE wurde bei Patienten mit und ohne Knochenläsionen vor Therapiebeginn erreicht, sodass Morgan für alle MM-Patienten unabhängig von ihrem Knochenstatus ein Bisphosphonat empfahl. Zudem war die Therapie mit Zoledronsäure bei Patienten, die bereits bei Therapiebeginn Knochenläsionen aufwiesen, mit einem signifikanten Überlebensvorteil von 5,5 Monaten und einer Reduktion des Mortalitätsrisikos um relativ 16 % assoziiert (45,5 vs. 51,6 Mo; p = 0,0118). Da die positive Wirkung von Zoledronsäure bereits innerhalb der ersten 4 Therapiemonate einsetzte und während der Erhaltungsphase der Studie anhielt, erscheint ein früher und dauerhafter Einsatz des Bisphosphonates sinnvoll [8].

"Bei der Beurteilung der Daten ist zu berücksichtigen, dass in der MRC-Studie keine neuen Substanzen eingesetzt wurden. Möglicherweise fiele die Wirkung von Zoledronsäure bei einer effektiveren Myelom-Therapie geringer aus. Auch dürfte der Unterschied zugunsten von Zoledronsäure bei einem Vergleich versus Pamidronat – wenn überhaupt – deutlich geringer sein als gegenüber Clodronat. Dennoch bleibt festzuhalten, dass die britische Studie eine hohe Evidenz für den Einsatz von Zoledronsäure bei Patienten mit MM liefert." PD Dr. Marcus Hentrich

Neue Substanzen in klinischer Prüfung

Zur Therapie rezidivierter/refraktärer MM-Patienten wurden zahlreiche Studien mit neuen Substanzen vorgestellt. Hierbei handelt es sich um neue Antikörper, die neue immunmodulierende Substanz Pomalidomid und den Proteasom-Inhibitor Carfilzomib.

Elotuzumab ist ein humanisierter IgG1-Antikörper gegen das Glykoprotein CS1, das auf der Oberfläche von > 95 % aller Myelomzellen, von NK- und CD8-Zellen dagegen nur gering, von normalem Gewebe überhaupt nicht exprimiert wird. Elotuzumab wurde in einer Studie der Phase I/II in Kombination mit Len/Dex bei Patienten mit rezidiviertem MM nach median 2 Vortherapien geprüft [9]. Nach Abschluss der Phase I wurden Teilnehmer randomisiert einer Therapie mit 10 oder 20 mg/kg Elotuzumab i.v. bis zum Progress oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität zugeteilt. Im Gesamtkollektiv sprachen 82 % der Patienten mindestens mit einer partiellen Remission (>= PR) an. Unter der Therapie mit 10 mg/kg Elotuzumab betrug die Gesamtansprechrate 92 %, im Arm mit der höheren Dosierung 75 %. Die Verträglichkeit wurde als insgesamt gut beschrieben; bei entsprechender Prämedikation gab es lediglich bei einem Patienten eine akute Transfusionsreaktion (Exanthem vom Grad 3). Häufigste durch Elotuzumab bedingte Toxizitäten vom Grad 3–4 waren Neutropenie und Lymphopenie (9 % bzw. 6 %). Für die zwei laufenden Phase-III-Studien, in denen das Len/Dex-Regime mit Len/Dex/Elotuzumab verglichen wird, wurde die effektivere Dosis von 10 mg/kg gewählt.

Zum humanisierten Antikörper LY2127399, der sich gegen das von Myelomzellen produzierte Zytokin BAFF richtet, liegen Daten aus einer Phase-I-Studie vor [10]. BAFF ist ein Mediator der Zelladhäsion und des Wachstums von Myelomzellen. Eingeschlossen wurden 20 Patienten, die bereits median drei Vortherapien erhalten hatten. Die ersten Daten sind ermutigend, zeigte der Antikörper doch ein gutes Sicherheitsprofil und eine Gesamtansprechrate von 55 %. Ebenfalls präsentiert wurden Daten einer Phase-I-Studie mit dem Antikörperkonjugat Lorvotuzumab-Mertansin (LM) [11]. LM richtet sich gegen das Oberflächenmolekül CD56. Mertansin ist eine zytotoxische Substanz, die mit der Tubulin-Polymerisation interferiert. LM wurde in aufsteigender Dosierung in Kombination mit Len/Dex bei 13 vorbehandelten Patienten erprobt. Auf die Therapie sprachen insgesamt 8 Patienten an (61,5 %), dosislimitierende Toxizitäten traten bisher nicht auf.

Proteasom-Inhibitor der 2. Generation

Carfilzomib ist ein selektiver Epoxyketon-Proteasom-Inhibitor, mit dem in einer Phase-II-Studie an 2 Kohorten vorbehandelter, aber Bortezomib-naiver Patienten (n = 129) eine Gesamtansprechrate von 51 % erreicht wurde [12]. Nur ein Patient entwickelte eine schwere Neurotoxizität vom Grad 3. Allerdings trat bei mehr als der Hälfte der Patienten eine leichtgradige Fatigue auf. In einer weiteren Studie erwies sich Carfilzomib mit einer Gesamtansprechrate von immerhin 24 % auch bei Bortezomib-vorbehandelten Patienten (n = 257) als aktiv [13]. Bei Kombination des Proteasom-Inhibitors mit Len/Dex wurde sogar eine ausgesprochen hohe Ansprechrate von 78 % erreicht [14]. Die derzeit laufende Phase-III-Studie, die das Regime Len/Dex mit Len/Dex plus Carfilzomib vergleicht, wird Aufschluss über den genauen Stellenwert des neuen Proteasom-Inhibitors geben [15].

In einer Phase-II-Studie wurde der neue Immunmodulator Pomalidomid bei vorbehandelten Patienten untersucht. Nahezu alle Patienten (98 %) hatten zuvor bereits Lenalidomid, 47 % bereits Bortezomib erhalten [16]. In dieser Studie erreichten 35 % der Patienten trotz dieser und weiterer Vortherapien eine PR oder sehr gute PR (Tab. 2). Derzeit sind 67 % der Patienten progressionsfrei; allerdings ist das Follow-up mit 4,1 Monaten noch kurz (Abb. 3).

Tab 2: Phase-II-Studie mit Pomalidomid: Ansprechen (modifiziert nach [16])

Abb. 3: Phase-II-Studie mit Pomalidomid: Progressionsfreies Überleben (modifiziert nach [16])

Hochinteressant und klinisch relevant sind die Ergebnisse einer italienischen Studie, in der Patienten nach einer Induktionstherapie mit 4 Zyklen Rd randomisiert einer Tandem-HDCT (Mel200) oder 6 weiteren Zyklen MPR zugeteilt wurden [17]. Anschließend erfolgte eine zweite Randomisierung zu einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie oder alleiniger Beobachtung. Nach einem Follow-up von median 20 Monaten zeigt sich bei ähnlichen Ansprechraten ein signifikanter Vorteil in der 2-Jahres-Rate des PFS zugunsten der HDCT (75 % vs. 59 %). Die 2-Jahres-Überlebensraten sind derzeit wegen der kurzen Nachbeobachtung noch sehr ähnlich (97 % vs. 95 %).

"In dieser ersten randomisierten Studie zum Stellenwert der HDCT im Vergleich zu einem modernen Induktionsregime ergibt sich ein überraschend deutlicher Vorteil im PFS zugunsten der HDCT. Diese Daten unterstreichen, dass die ASCT bei Patienten, die für eine HDCT infrage kommen, weiterhin als Standardtherapie angesehen werden kann." PD Dr. Marcus Hentrich

Literatur

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McCarthy P et al. Phase III Intergroup study of lenalidomide versus placebo maintenance therapy following single autologous hematopoietic stem cell transplantation for Multiple Myeloma. Blood 2010; 116(21): Abstr. 37
Palumbo A et al. Incidence of second primary malignancy (SPM) in melphalan-prednisone-lenalidomide combination followed by lenalidomide maintenance (MPR-R) in newly diagnosed multiple myeloma patients (pts) age 65 or older. Abstr. 8007.
Rossi AC et al. Incidence of second primary malignancies (SPM) after 6-years follow-up of continuous lenalidomide in first-line treatment of multiple myeloma (MM). J Clin Oncol 2011; 29 (suppl 15S): Abstr. 8008 and oral presentation
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ASCO 2011