Dr. med. Akin Atmaca, Krankenhaus Nordwest, Frankfurt am Main

Das nichtkleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) ist der Prototyp unter den soliden Tumoren mit zunehmend personalisiertem Therapieansatz. In relativ kurzer Zeit kam es durch die Entdeckung von bedeutenden genetischen Veränderungen, die als Treibermutationen bezeichnet werden, sehr schnell zur Implementierung personalisierter Therapieansätze mit sogenannten „targeted drugs“. Auch die diesjährige Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) war vor allem von Entwicklungen und Neuerungen auf dem Gebiet der zielgerichteten molekularen Therapie geprägt, aber auch von immuntherapeutischen Ansätze mit den sogenannten „Checkpoint-Inhibitoren“.

Molekulare Testung: Die CRISP-Studie

Im Hinblick auf die Abbildung der Versorgungsrealität des metastasierten NSCLC in Deutschland wird die CRISP-Studie, die von Frank Griesinger als Poster in der Rubrik „trials in progress“ vorgestellt wurde, einen wichtigen Beitrag leisten [1]. Im Zentrum der Studie stehen vor allem die molekulare Testung und das Outcome dieser Patienten. Zum Zeitpunkt der Präsentation wurden in der bisher kurzen Zeit seit Studieninitiierung (der erste Patient wurde im Dezember 2015 eingeschlossen) bereits 133 Patienten in 33 Zentren erfasst.

Immuncheckpoint-Inhibitoren

Auch dieses Jahr standen wieder Therapiestudien mit PD-1/PD-L1-Antikörpern, den sogenannten Immuncheckpoint-Inhibitoren, im Fokus. Zum einen wurden Updates der bisherigen Studienergebnisse und Subgruppenanalysen hinsichtlich des Biomarkers PD-L1 präsentiert, zum anderen gab es einen Ausblick auf die weitere Entwicklung in der Erstlinientherapie, unter anderem in Kombination mit Chemotherapie und weiteren immunologisch relevanten Zielstrukturen.

Atezolizumab

Mit dem PD-L1-Antikörper Atezolizumab, der vor kurzem in den USA zur Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms zugelassen wurde, sind für die Erstlinientherapie des metastasierten NSCLC derzeit vier große Phase-III-Studien initiiert, für die momentan noch Patienten rekrutiert werden (IMPOWER 130, 131,132 und 150). In den hier vorgestellten Studien (Rubrik „trials in progess“) werden zum einen die Kombination der Standard-Platin-Dublette +/- Atezolizumab bei nicht-plattenepithelialen (nicht-squamös) und plattenepithelialen (squamös) NSCLC untersucht, zum anderen bei den nicht-plattenepithelialen Tumoren auch die zusätzliche VEGF-Blockade mit Bevacizumab in Kombination mit einer PD-L1-Blockade [2]. Als Haupt-„Backbone-Chemotherapie“ kommt hier der Kombination aus Carboplatin und nab-Paclitaxel besondere Aufmerksamkeit zu, nicht zuletzt aufgrund des geringeren Steroidbedarfs im Rahmen der Supportivtherapie, was sich günstig auf die Kombination mit einer Immuntherapie auswirkt.

Pembrolizumab

Für den PD-1-Antikörper Pembrolizumab, für den noch dieses Jahr in Deutschland die Zulassung für die Zweitlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC erwartet wird, wurden ebenfalls weiterführende Daten vorgestellt. In einer Subgruppenanalyse der Keynote-010-Studie (randomisierte Studie Pembrolizumab vs. Docetaxel), die von Baas in einem Poster vorgestellte wurde, zeigte sich eine eindeutige Assoziation der PD-L1-Expression mit der Ansprechrate (overall response rate; ORR) und dem Gesamtüberleben (OS) [3]. ORR beziehungsweise medianes OS lagen in der Pembrolizumab-Gruppe bei niedriger PD-L1-Expression (1%–24%) bei 8,6% beziehungsweise 9,7 Monaten, bei hoher PD-L1-Expression (≥ 75%) bei 33,7% beziehungsweise 16,6 Monaten. Eine statistisch signifikant bessere Ansprechrate gegenüber Docetaxel zeigte sich ab einer PD-L1-Expression von > 50%.

Aus der Keynote-001 liegen nun auch einige Langzeitüberlebenszeiten vor. Bei nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem NSCLC liegen hier mediane Überlebenszeiten von 22,1 Monaten vor [4]!

In der Pembrolizumab-Erstlinienstudie (Keynote-021) konnten in verschiedenen Kohorten (Chemotherapie+Pembrolizumab +/- Bevacizumab) bisher 74 Patienten eingeschlossen werden [5]. Es wurden beeindruckende ORR bis zu 71% (48%–71%) beobachtet. Hierbei zeigte sich aber auch, dass bei PD-L1-negativen Patienten ähnlich hohe Ansprechraten erreicht werden konnten (fraglicher Nutzen des Biomarkers in diesem Setting?).

Eine Phase-III-Studie mit Cis/Carbo+Pemetrexed+Pembrolizumab vs. Cis/Carbo+Pem+Placebo (jeweils mit Erhaltung Pem+Pembro oder Pem+Placebo) ist bereits initiiert [6].

Nivolumab

Es wurden verschiedene Post-hoc-Analysen aus den Zulassungsstudien (CheckMate 017/057) der bereits zugelassenen Substanz „Nivolumab“ vorgestellt, eine davon bezüglich der prädiktiven Wertigkeit eines Zytokinprofils [7]. Sowohl bei den squamösen (SQ) als auch den nicht-squamösen (NSQ) Patienten war dieses Zytokinprofil „Cytoscore high“ vs. „Cytoscore low“ mit einem längeren medianen Überleben assoziiert (SQ: 15,6 vs. 5,3 Monate, p < 0,0001; NSQ: 17,9 vs. 5,9 Monate, p < 0,0001). Allerdings scheint dies eher von prognostischer Bedeutung zu sein und weniger prädiktiv, da auch im Chemotherapie-Arm die Überlebensdaten in der „Cytoscore high“-Gruppe besser waren. Diese Ergebnisse müssen weiter in einem prospektiven Setting validiert werden.

Durvalumab

Mit Durvalumab, einem weiteren PD-L1-Antikörper, wurden Daten von nicht vorbehandelten Stadium-IIIB/IV-Patienten vorgestellt (n = 59) [8]. Es zeigte sich eine ORR von 27% (nicht-squamös 27%, squamös 28%) (Tab. 1). Das Nebenwirkungsprofil lag im akzeptablen Bereich.

Tab. 1: Durvalumab bei Patienten mit nicht vorbehandeltem Stadium-IIIB/IV-NSCLC: objektives Ansprechen nach Subgruppen (modifiziert nach [8]).

Avelumab

Bei 145 nicht vorbehandelten NSCLC-Patienten konnte mit Avelumab in dieser Studie eine ORR von 18% in einem nicht selektionierten Patientenkollektiv (PD-L1-positiv und -negativ) gezeigt werden [9].

Ausblick Immuntherapie

Die Aktivierung des costimulatorischen Rezeptors OX40 führt zum verstärkten T-Zell-Priming und zu einer Generierung von Memory-T-Zellen, außerdem führt sie zu einer PD-L1-Induktion. Die Kombination des OX40-Agonisten MOXR0916 mit Atezolizumab zeigt eine klinische Aktivität bei verschiedenen soliden Tumoren, unter anderem auch beim NSCLC [10]. In Expansionskohorten werden weitere Effektivitätsdaten untersucht.

Eine weitere interessante Kombination besteht in der epigenetischen Modifikation in Kombination mit der PD1/PD-L1-Blockade. Durch eine verstärkte Neoepitop-Präsentation könnte die Wirksamkeit einer PD-1-Blockade verbessert werden oder bei Patienten, die von einer alleinigen PD1-Hemmung nicht profitieren, eine Immunantwort erst generiert werden. Hier ist eine randomisierte Phase-II-Studie mit dem oralen Azacitidin CC-486 in Kombination mit Pembrolizumab vs. Pembrolizumab+Placebo in Planung [11].

Fazit

Zur Untersuchung von Atezolizumab für die Erstlinientherapie des metastasierten NSCLC sind derzeit vier große Phase-III-Studien initiiert. Als Haupt-„Backbone-Chemotherapie“ kann in diesem Setting die Kombination aus nab-Paclitaxel+Carboplatin betrachtet werden.
Unter dem PD-1-Antikörper Pembrolizumab können beeindruckende Ansprechraten beobachtet werden – sowohl bei PD-L1-positiven als auch bei PD-L1-negativen Patienten.
Unter Durvalumab zeigte sich bei NSCLC-Patienten im Stadium-IIIB/IV eine ORR von 27%.
Bei NSCLC-Patienten, die mit Avelumab behandelt wurden, wurde eine ORR von 18% beobachtet.
Die Kombination des OX40-Agonisten MOXR0916 mit Atezolizumab zeigt eine klinische Aktivität – auch beim NSCLC.
Eine randomisierte Phase-II-Studie mit dem oralen Azacitidin CC-486 in Kombination mit Pembrolizumab vs. Pembrolizumab+Placebo für Patienten mit NSCL ist in Planung.

"Die Entwicklung bei den Checkpoint-Inhibitoren beim NSCLC verläuft rasant. Vorläufige Daten aus dem First-Line-Setting sind vielversprechend, sodass die Implementierung und Zulassung der PD-1/PD-L1-Antikörper in die First-Line-Therapie (z. B. in Kombination mit Chemotherapie) relativ kurzfristig zu erwarten sind.“ Dr. Akin Atmaca

Treibermutationen

EGFR-Mutation

Wakelee stellte eine Studie vor, bei der die Genotypisierung bezüglich der T790M-Mutation aus Tumorgewebe, Blutplasma und Urin unter der Behandlung mit dem Drittgenerations-EGFR-TKI Rociletinib untersucht wurde [12]. Es zeigte sich, dass die Bestimmung von T790M aus allen drei Testverfahren möglich ist (sich zum Teil ergänzend). Die Ansprechrate war ähnlich – unabhängig vom Testverfahren, mit dem die T790M Mutation nachgewiesen wurde (Tab. 2). Damit ist prinzipiell die Bestimmung der T790M-Mutation alternativ aus Blutplasma oder Urin möglich.

Tab. 2: Die bestätigte Einschätzung der Ansprechrate durch den Prüfarzt ist bei T790M-positiven Patienten, deren Mutation im Plasma, Tumorgewebe oder Urin nachgewiesen wurde, ähnlich (modifiziert nach [12]).

Eine zerebrale und leptomeningeale Metastasierung bei Patienten mit aktivierender EGFR-Mutation unter EGFR-TKI stellt eine klinisch wichtige und schwierige Behandlungssituation dar. Mit dem ZNS-gängigen neuen EGFR-TKI AZD3759 und dem bereits zugelassenen Drittgenerations-EGFR-TKI Osimertinib wurde jetzt diese Behandlungssituation jeweils in einer Phase-I-Studie weiter untersucht [13, 14]: Unter AZD3759 bildete sich bei elf von 21 Patienten eine messbare zerebrale Metastasierung zurück. In der Parallelstudie, in der Patienten mit leptomeningealer Metastasierung mit Osimertinib behandelt wurden, konnte bei insgesamt 21 Patienten in sieben Fällen eine bestätigte radiologische Rückbildung erreicht werden, in zwei Fällen eine bestätigte Elimination der Tumorzellen im Liquor und in fünf Fällen eine signifikante Verbesserung neurologischer Symptome. Mit diesen vorläufigen, aber vielversprechenden Effektivitätsdaten werden beide Teilstudien weitergeführt.

ALK-Translokation

Auch bei den Patienten mit ALK-Translokation gibt es neue, vielversprechende Ergebnisse mit neueren Substanzen. Kim et al stellten eine randomisierte Phase-II-Studie (ALTA-Studie) mit Patienten mit Crizotinib-refraktärer Erkrankung vor, mit zwei unterschiedlichen Dosierungen von Brigatinib [15]. Insgesamt wurden 222 Patienten eingeschlossen, 112 in der 90-mg-Kohorte und 110 in der 180-mg-Kohorte. Die ORR war mit 45% beziehungsweise 54% bemerkenswert, bei einer "disease control rate" (DCR) von 82% beziehungsweise 86%. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) in der 180-mg-Kohorte betrug zum jetzigen Auswertungszeitpunkt mindestens 12,9 Monate, das mediane Gesamtüberleben war in beiden Armen noch nicht erreicht (1-Jahres-Überlebensrate von 71% bzw. 80%). Bei intrakraniellen Metastasen zeigte sich eine ORR von 31% (mit 90 mg) beziehungsweise 67% (mit 180 mg). Die Verträglichkeit war in beiden Armen akzeptabel, eine randomisierte Studie mit 180 mg Brigatinib versus Crizotinib ist geplant.

Eine weitere Studie in diesem Setting mit sehr interessanten Ergebnissen war die J-ALEX-Studie, die von Nokihara vorgestellt wurde [16]: ein Head-to-Head-Vergleich von Alectinib und Crizotinib bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC ohne TKI-Vorbehandlung. Insgesamt wurden 207 Patienten randomisiert (103 im Alectinib-Arm und 104 im Crizotinib-Arm). Unter Alectinib wurden signifikant weniger Grad-3/4-Toxizitäten beobachtet (26% vs. 52%). Die Ansprechrate betrug bei Alectinib 85,4% vs. 70,2% mit Crizotinib. Hinsichtlich des PFS war Alectinib dem Crizotinib signifikant überlegen (HR 0,34; medianes PFS unter Crizotinib: 10,2 Monate; unter Alectinib: not reached) (Abb. 1). Obwohl diese Studie nur bei einem asiatischen Kollektiv durchgeführt wurde, könnte sich Alectinib auch wegen der besseren Verträglichkeit in der Erstlinientherapie des ALK-positiven NSCLC durchsetzen!

Abb. 1: Alectinib vs. Crizotinib bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC ohne TKI-Vorbehandlung: Signifikante Überlegenheit von Alectinib gegenüber Crizotinib hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (modifiziert nach [16]).

Auch für Lorlatinib, einem weiteren Drittgenerations-ALK-Inhibitor mit Wirksamkeit bei den bisher bekannten Resistenzmutationen, wurden vielversprechende Daten vorgestellt [17]. In einer Dosiseskalationsstudie wurden insgesamt 54 Patienten eingeschlossen. Bei 41 mit ALK-TKI vorbehandelten Patienten zeigte sich eine ORR von 46% bei einem medianen PFS von 11,4 Monaten. Auch bei intrakraniellen Metastasen zeigte sich eine hohe Wirksamkeit mit einer ORR von 39%. Die Substanz wurde insgesamt gut toleriert, höhergradige Toxizitäten zeigten sich nur bezüglich einer Hypercholesterinämie.

VEGF-Inhibition

Cortot stellte die sogenannte Ultimate-Studie vor – eine randomisierte Phase-III-Studie mit Paclitaxel+Bevacizumab vs. Docetaxel [18]. Die Ansprechrate war im Kombinationsarm signifikant besser (22,5% vs. 5,5%), ebenso das PFS mit 5,4 vs. 3,9 Monate (HR: 0,62; 95-%-KI: 0,44–0,86, p = 0,005) (Abb. 2). Einen Unterschied im Gesamtüberleben konnte die Studie nicht zeigen, allerdings handelte es sich auch um ein Cross-over-Design. Erwartungsgemäß war das Toxizitätsprofil unterschiedlich, mit signifikant mehr Neutropenien, febrilen Neutropenien und Thrombozytopenien im Docetaxel-Arm und mehr Neuropathien und VEGF-spezifischen Nebenwirkungen im Paclitaxel+Bevacizumab-Arm.

Abb. 2: Paclitaxel+Bevacizumab vs. Docetaxel: Signifikante Überlegenheit von Paclitaxel+Bevacizumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (modifiziert nach [18]).

Fazit

Neben dem Nachweis einer T790M-Mutation im Tumorgewebe ist die Bestimmung alternativ auch im Blutplasma oder im Urin möglich.
Bei zerebraler und leptomeningealer Metastasierung bei NSCLC-Patienten mit aktivierender EGFR-Mutation unter EGFR-TKI können mit den ZNS-gängigen EGFR-TKI AZD3759 und Osimertinib vielversprechende Behandlungsergebnisse erreicht werden.
Brigatinib, Alectinib und Lorlatinib sind bei NSCLC-Patienten mit ALK-Translokation wirksame Substanzen.
Paclitaxel+Bevacizumab zeigt im Vergleich zu Docetaxel eine signifikante Überlegenheit hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit NSCLC.

„Das Portfolio an ‚targeted drugs‘ für EGFR-Mutationen und ALK-Translokation wird bedeutsam erweitert, vor allem durch Substanzen, die bei bisher bekannten Resistenzen noch wirken und eine gute ZNS-Penetrationsfähigkeit besitzen. Damit stehen – sehr praxisrelevant – mehrere Substanzen für schwierige Behandlungssituationen wie erworbene Resistenz und ZNS-Progress zur Verfügung.“ Dr. Akin Atmaca

Neue Substanzen

Camidge stellte eine Studie mit dem Anti-Trop-2SN-Antikörper-Chemotherapeutikum-Konjugat Sacituzumab govitecan (IMMU-132) vor, einem Vertreter der neuen Substanzklasse der Immuntoxine [19]. Insgesamt wurden in diese Studie bisher 54 Patienten mit NSCLC eingeschlossen. Bei den aktuell auswertbaren 46 Patienten zeigten sich zwölf partielle Remissionen (Ansprechrate 26%) (Abb. 3), ein medianes PFS von 3,9 Monaten und ein medianes OS von 10,5 Monaten. Eine Wirksamkeit zeigte sich bei allen Histologien, auch bei Patienten nach PD1/PD-L1-Antikörper-Vortherapie.

Abb. 3: Sacituzumab govitecan (IMMU-132) bei Patienten mit NSCLC: Bestes Ansprechen nach RECIST V1.1 (modifiziert nach [19]).

Zusammenfassung

Zwar wurden auf dem diesjährigen ASCO keine spektakulären „practice changing“-Ergebnisse im Bereich Lungenkrebs vorgestellt, aber dennoch gab es eine Reihe wichtiger Studien. Diese lieferten zum einen neue Puzzleteile, um das noch relativ neue Gebiet der Immuntherapie mit den Checkpoint-Inhibitoren besser zu verstehen, und erhellten zum anderen das Feld der personalisierten Therapie auf der Basis von Treibermutationen mit einer differenzierten Betrachtung von Diagnostik und Therapie und einer damit verbundenen Optimierung von Therapiestrategien.

Es bleibt aber darauf hinzuweisen, dass die Mehrheit der Patienten mit metastasiertem NSCLC dennoch irgendwann in ihrem Krankheitsverlauf eine klassische zytostatische Therapie (Chemotherapie) benötigt. Auch werden Chemotherapien in der Immunoonkologie vermutlich eine wichtige Rolle als Backbonetherapie spielen – mit möglichen synergistischen Effekten, die bislang noch nicht vollständig geklärt sind. Es besteht deshalb weiterhin ein großer „unmet medical need“, um die Chemotherapie individualisierter und verträglicher zu gestalten.

Quellen

Bildnachweis: „Chicago Loop skyline and Chicago River, IL, United States”: © Oleksandr Dibrova/Fotolia

ASCO 2016